Anh từng có màn đối đầu solo với siêu sao võ thuật Thái Lan Tony Jaa khi vào một vai phản diện trong phim Tom-Yum-Goong (2005).
Trở về Việt Nam vào năm 2006, Johnny Trí Nguyễn nhận vai chính trong bộ phim Hồn Trương Ba da hàng thịt của đạo diễn Nguyễn Quang Dũng.
Năm 2007, Johnny Trí Nguyễn tham gia vào bộ phim hành động, lịch sử Dòng máu anh hùng (The Rebel) cùng nữ diễn viên Ngô Thanh Vân, bắt đầu sự nghiệp diễn viên chuyên nghiệp tại Việt Nam. Cũng trong thời điểm này, Johnny Trí Nguyễn đã chủ động nói lời chia tay Việt Thy để đến với Ngô Thanh Vân.
Trong năm 2007, Johnny Trí Nguyễn tham gia vào bộ phim Sài Gòn nhật thực trong vai Trọng Hải. Nhận lời mời từ đạo diễn Nguyễn Quang Dũng, Johnny tiếp tục vào vai Thần chết Du trong bộ phim tình cảm - hài Nụ hôn thần chết vào năm 2008. Hẳn ai đã xem phim vẫn không quên được "cảnh nóng" hài hước giữa anh và nữ diễn viên/siêu mẫu Thanh Hằng (ảnh trên).
Johnny Trí Nguyễn "tái hợp" cùng Ngô Thanh Vân trong bộ phim hành động Bẫy Rồng vào năm 2009. Anh vào vai gã giang hồ tên Hổ - một hình tượng mà Johnny chưa từng trải nghiệm trước đây.
Cũng trong đầu năm 2009, Johnny Trí Nguyễn tiếp tục tái ngộ nền điện ảnh Thái qua vai phản diện trong bộ phim thiếu nhi Power Kids.
Năm 2010, anh tái ngộ cùng Dustin Nguyễn và anh trai Charlie Nguyễn trong bộ phim Để Mai tính. Trong phim này, Trí Nguyễn vào vai anh chàng đồng tính, người yêu cũ của "chị Hội" Thái Hòa.
Năm 2011, Johnny Trí Nguyễn xuất hiện trong vai thứ chính của bộ phim hành động Ấn Độ 7aum Arivu.
Năm 2012, anh vào vai chàng thợ ảnh Hồ Sơn trong Cưới Ngay Kẻo Lỡ, diễn cùng diễn viên Đinh Ngọc Diệp.
Đến năm 2013, Johnny Trí Nguyễn tiếp tục tham gia vào dự án Bụi Đời Chợ Lớn với vai tay giang hồ Phong Bụi. Bụi Đời Chợ Lớn sau đó bị cấm chiếu do "không phản ánh đúng hiện thực xã hội". Bản thân Trí Nguyễn từng rất bức xúc khi "đứa con tinh thần" của cả đoàn đổ sông đổ biển. Anh liên tục lên tiếng bảo vệ đoàn phim qua mạng xã hội.
Dường như có duyên nên Thái Hòa và Trí Nguyễn lại gặp nhau trong bộ phim hài hành trình đầu tiên của Việt Nam - Tèo Em vào năm 2013.
Ngoài là diễn viên, Johnny Trí Nguyễn còn đóng vai trò là đạo diễn hành động trong những bộ phim mà mình thủ vai. Hình ảnh ngoài đời dạo gần đây của Trí Nguyễn thường gắn liền với những chiếc motor phân khối lớn, những chuyến đi xa cùng một vẻ ngoài bụi bặm, nam tính hơn hẳn. Gương mặt của Johnny cũng xuất hiện trên nhiều chương trình quảng cáo sản phẩm, những trang bìa tạp chí bởi vẻ ngoài đẹp trai phong độ của anh.
Tiin